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Das Museum ist wegen Gebäudesanierung seit März 2021 geschlossen.

Landgraf Karl von Hessen-Kassel ließ 1702 bis 1711 die Orangerie am Rande der Karlsaue errichten. Heute befindet sich in dem 1943 ausgebrannten Gebäude eine der ältesten naturwissenschaftlich-technischen Sammlungen.

Ein bedeutender Teil der Museumsbestände geht auf die im Jahr 1560 von Landgraf Wilhelm IV. im Kasseler Stadtschloss eingerichtete Sternwarte zurück. Deren Instrumente sind im Rahmen einer Inszenierung im Astronomiesaal des Museums zu besichtigen. Landgraf Wilhelm IV. stellte für seine astronomischen Studien im Jahr 1579 den aus der Schweiz stammenden Mechanicus Jost Bürgi (1552–1632) ein, der sich mit seinen technischen und künstlerisch hochwertigen Instrumenten, Himmelsgloben und Uhren einen bedeutenden Ruf errungen hatte. Seine Werke zählen zu den Glanzstücken der Ausstellung.

Im Museum veranschaulichen originale Objekte, Rekonstruktionen, Modelle und zum Beispiel das Foucaultsche Pendel naturwissenschaftliche Sachverhalte. Eigene Abteilungen sind der Zeit- und Raummessung, der Optik, der Farbenlehre, den Waagen, der Fotografie und der Meteorologie gewidmet. Die Entwicklung der Energietechnik wird unter anderem anhand eines funktionsfähigen Nachbaus einer Hochdruckdampfpumpe, die 1706 von Denis Papin erfunden wurde, dargestellt (Vorführung: Di und Fr, 11:30 Uhr). In der Abteilung Informationstechnik sind neben einer Handdruckerei mit Bleisatz (Vorführung: Di und Fr, 10–12 Uhr) eine Vielzahl von Rechenmaschinen zu sehen, wie zum Beispiel der erste serienmäßig hergestellte Relais-Computer der Firma Konrad Zuse von 1956.

Das Museum beherbergt in einer eingebauten Kuppel im Obergeschoss ein Planetarium, in dem regelmäßig verschiedene Programme gezeigt werden.